引言
当步入50岁，身体正经历一场“剧烈重塑”，免疫细胞功能急剧下降，癌细胞突破防线的机会来了。几十年来，科学家们一直在探索年龄与癌症风险的关系，50岁被视为癌症风险的关键拐点。而在这其中，免疫系统的衰老，特别是NK细胞的功能下降，扮演着关键角色。
最新文献表明：
（1）与年龄相关的免疫衰老的特征在于NK细胞功能下降，导致抵抗感染，消除衰老细胞及抑制肿瘤发展的能力下降。这意味着保留或增强NK细胞功能可能是防御衰老的核心。
（2）过继性NK细胞疗法是一种有前途的方法，有望通过靶向恶性和衰老细胞来恢复免疫监视系统。
衰老是一个普遍的过程，与各种疾病的风险增加有关，包括阿尔茨海默氏症、心血管疾病和癌症等。世界卫生组织 （WHO） 估计，到 2050 年，将有超过 20 亿人年龄在 60 岁或以上。
年龄的增长必然伴随着全身各器官系统的机能老化，免疫系统的衰老，尤其是其中的NK细胞，与上述多种年龄相关疾病的发生发展关系密切。
近日，《Frontiers in Immunology》的一篇文献综述探讨了衰老如何影响免疫系统和癌症之间的战斗，衰老NK细胞在疾病进展中的意义，以及过继性NK细胞治疗作为这些年龄相关疾病对策的潜力[1]。
年龄与癌症风险，免疫衰老是关键纽带
为什么年龄越大越容易得癌症？随着年龄增长，全身细胞发生衰老改变。
在这其中，NK细胞（自然杀伤细胞）是我们体内免疫系统的第一道防线，是天然免疫系统的核心成分，它们能够直接识别并消灭癌细胞和受病毒感染的靶细胞，而无需事先接触特定抗原。
NK细胞对所有肿瘤细胞都有杀伤作用，NK细胞功能的效力/完整性随着年龄的增长而降低，这一过程被称为免疫衰老，导致机体抵抗感染和清除衰老细胞的能力减弱，从而增加了患癌症的风险。
图片来自文献[1]
因此，在衰老过程中保持NK细胞的功能对于促进健康衰老和长寿是必要的。另外，基于NK细胞的治疗，特别是过继性NK细胞治疗，不仅在治疗癌症和病毒感染方面，而且具有使老化的免疫系统恢复活力、消除衰老细胞（SNCs）和减轻衰老相关分泌表型（SASPs）的作用，从而减轻老化和疾病进展的影响方面都显示出了前景[1]。
增强NK细胞活性的两大创新方法
1、 增强内源性NK细胞活性
目前，通过细胞因子激活增强内源性NK细胞功能是清除癌前衰老细胞的一种有前途的策略。
用 IL-2 激活 NK 细胞已被证明可以通过增强穿孔素与靶细胞膜的结合来增加其裂解肿瘤细胞的能力。IL-2 对于 NK 细胞的增殖、存活和激活至关重要，它已被用于临床环境中以增强 NK 细胞对肿瘤细胞的反应[1]。
图片来自文献[1]
此外，众所周知，大多数癌症会损害 NK 细胞的功能，从而降低基于细胞的实体瘤疗法的有效性。癌症降低 NK 细胞反应的机制尚不完全清楚，这使得克服这种耐药性成为免疫疗法的关键目标。
最近的一项研究确定自噬是 NK 细胞抗肿瘤活性的关键调节因子。自噬是NK细胞的重要细胞内检查点，并表明调节自噬可能是改善基于NK细胞的免疫疗法的一种有前途的策略[1]。
2、过继性NK细胞疗法
除了增强自身NK细胞活力及功能，外源性补充NK细胞治疗衰老相关最近也越来越受到关注。
对于治疗癌症方面，一项临床研究这包括14名卵巢癌患者[3]，他们先接受了化疗（环磷酰胺和氟达拉滨）的预处理，然后接受异体NK细胞和IL-2的静脉内灌注。尽管没有观察到NK细胞在体内的持续扩增，但治疗后三个月的CT扫描显示，4名患者实现了部分缓解，8名患者病情稳定。
图片来自文献[4]
此外，对于抗衰老方面，一项研究通过对五名参与者长达 459 天的跟踪观察[4]，发现定期接受自体扩增激活的 NK 细胞（aNK）输注的个体，其体内衰老细胞数量显著减少，免疫衰老指标也呈现出持续下降的趋势。尤为值得一提的是，这种积极变化在两次输注后竟能持续超过一年，这在抗衰老历史上是前所未有的记录。
研究发现，同种异体NK细胞疗法具有几个优势，包括现成的安全性、成本效益和使用来自年轻健康供体的具有最佳功能的NK细胞。
然而，要实现NK细胞疗法的全部潜力，必须解决几个挑战：其长期安全性和有效性、如何克服NK细胞在体内持久性差的问题以及如何优化过继NK细胞治疗的制备和输注过程等，都需要进一步研究。
未来的研究可能会进一步优化NK细胞的制备和激活方法，以及探索最佳的联合治疗策略。
图片来自文献[1]
参考文献：
[1] Gergues M, Bari R, Koppisetti S, Gosiewska A, Kang L, Hariri RJ. Senescence, NK cells, and cancer: navigating the crossroads of aging and disease. Front Immunol. 2025;16:1565278. Published 2025 Apr 4. doi:10.3389/fimmu.2025.1565278
[2] Wang S, Huo T, Lu M, et al. Recent Advances in Aging and Immunosenescence: Mechanisms and Therapeutic Strategies. Cells. 2025;14(7):499. Published 2025 Mar 27. doi:10.3390/cells14070499
[3] Geller, Melissa A et al. “A phase II study of allogeneic natural killer cell therapy to treat patients with recurrent ovarian and breast cancer.” Cytotherapy vol. 13,1 (2011): 98-107.
[4] Chelyapov N, Nguyen TT, Gonzalez R. Autologous NK cells propagated and activated ex vivo decrease senescence markers in human PBMCs. Biochem Biophys Rep. 2022 Nov 11;32:101380.
