本文重点摘要
最新研究发现：
脐带间充质干细胞外囊泡可通过多条通路抑制眼表炎症：
已有临床试验验证外囊泡能改善泪膜、角膜相关指标。
研究还发现外囊泡可依托肠 - 眼轴，
重塑肠道菌群，
调控 Th17/Treg 平衡，
实现对干眼的全身免疫调节，
为干眼干预开辟新方向。
近期，《Stem Cells International》刊发表的综述，
系统梳理了细胞外囊泡治疗干眼症的分子机制与临床进展。
（图片来源于参考文献1）
全球干眼症患病率 5%–50%，亚洲地区高达 23.9%。
这类直径 30–150 nm 的纳米囊泡，能通过多条通路抑制眼表炎症。
目前 ClinicalTrials.gov 已注册多个人体干预性试验。
其中 2 项已有初步结果
：一项是 14 例慢性移植物抗宿主病相关干眼的单臂研究。
另一项是 16 眼干燥综合征相关干眼的三盲随机对照试验。
这些临床研究得出，
外囊泡干预后，泪膜破裂时间（TBUT）、Schirmer 泪液分泌试验、角膜荧光素染色均显著改善。
最新研究发现，外囊泡不只在眼睛里"灭火"。
它还能通过 "肠 - 眼轴" ，
重平衡 17 型辅助性 T 细胞（Th17）与调节性 T 细胞（Treg）的比例，
重塑肠道菌群。
干眼症，远不止"缺水"那么简单
干眼症（DED）不是简单的"眼泪少了"。
它是一种慢性眼表疾病。
核心问题，
是泪膜失衡 + 免疫稳态被打破。
2024 年一项纳入 139,556 人的研究显示。
亚洲地区整体患病率 23.9%。
而且年龄越大，比例越高。
它不致命，但直接影响生活质量。
干眼的炎症是一场"连环计"，
如下图所示：
（图片来源于参考文献1）
1.急性期：角膜上皮细胞先报警。
释放 MMP、IL-1、IL-8、TNF-α。
招来中性粒细胞、NK 细胞。
2.慢性期：抗原呈递细胞成熟。
把 CD4+ T 细胞推向 Th1、Th17。
Th17 分泌 IL-17，Th1 分泌 IFN-γ。
眼表被持续灼烧。
3.B 细胞被激活，变成浆细胞，分泌自身抗体。
炎症、神经损伤、睑板腺功能障碍。
三者互相强化，形成恶性循环。
所以光靠补水，破不了这个环。
必须把炎症压下去。
外囊泡改善干眼临床数据汇总
外囊泡改善干眼，已经不只是论文里的动物实验数据了。
如下图所示，综述盘点了 ClinicalTrials.gov 上多个干预性试验。
（图片来源于参考文献1）
细胞来源覆盖骨髓、脂肪和脐带/胎盘的多能干细胞。
其中绝大多数是滴眼液局部给药。
cGVHD 相关干眼：14 人，2 周见效
试验编号 NCT04213248。
制剂：脐带 间充质干细胞外囊泡滴眼液（UC-MSC-Exos）。
方案：每日 4 次，连用 2 周。
入组：14 名患者，共 28 只眼。
结果：TBUT（泪膜破裂时间）、Schirmer（泪液分泌）、荧光素染色、OSDI 问卷评分，全部显著改善。
这是一项单臂 1/2 期研究。
虽然没有对照组，但客观指标全面向好，已经很难得。
干燥综合征相关干眼：16 眼，三盲 RCT
试验编号 IRCT20211102052948N1。
制剂：同样是脐带间充质干细胞外囊泡滴眼液。
方案：每日 2 次，连用 2 周。
设计：8 眼用外囊泡、8 眼用 PBS 安慰剂。
结果：外囊泡组明显更好。
TBUT、Schirmer、角膜染色的改善幅度，都显著超过 PBS 对照组。
泪液里的炎症因子 IL-6、MMP-9 下降。
修复因子 EGF、TSP-1 上升。
这是目前证据等级最高的一项。
另外 3 项临床试验还在开展，结论暂未公布
外囊泡抑制眼部炎症的路线图
综述总结了 4 条外囊泡抑制炎症的核心信号通路，
如下图所示。
（图片来源于参考文献1）
① TLR4/NF-κB 通路
干眼时，
角膜上皮的 TLR4 会从胞质跑到细胞膜上。
像警铃被按响，下游 NF-κB 被激活。
大量促炎因子被转录出来。
间充质干细胞外囊泡带着 miR-21-5p 到达眼表。
直接敲低 TLR4，切断 MyD88/NF-κB 链条。
炎症退了，泪液分泌就回来了。
杯状细胞也开始增殖，眼表屏障被修复。
② IRAK1/TRAF6/NF-κB 通路
这是先天免疫的"总开关"。
细胞外囊泡里的 miR-146a 是关键。
它直接结合 IRAK1、TRAF6 的 mRNA。
阻止它们被翻译出来。
眼表红肿、刺痛就不明显。
③ STAT3 通路
细胞外囊泡里的 miR-204 通过结合 IL-6R 的 3′UTR，
直接压制 IL-6 的产生。
把 M1 攻击型巨噬细胞，扭成 M2 修复型。
泪膜更稳，泪液更多。
④ NLRP3 炎症小体
高渗环境会让 NLRP3 组装。
释放 IL-1β、IL-18。
直接损伤角膜上皮屏障。
间充质干细胞外囊泡中的 miR-223-3p 直接靶向 NLRP3 的 mRNA。
下调caspase-1、IL-1β、IL-18。
促进角膜屏障恢复。
科学新发现：外囊泡重塑肠道菌群
这部分，是整篇综述的亮点。
外囊泡不只在眼睛里起作用。
它还在通过"肠-眼轴"（gut-eye axis），
远程调节免疫。
研究人员做了一项关键研究。
在自发性干燥综合征模型小鼠身上，全身给予脐带间充质干细胞外囊泡。
同时联合脾 T 细胞回输。
结果如下图所示：
（图片来源于参考文献2）
外囊泡研究组唾液流量增加了。
脾脏 Treg 比例也升高了。
但Th17 比例下降了。
更关键的是——
肠道菌群的丰富度和均匀度，都被重塑了。
因此，外囊泡不仅降低眼表炎症。
还能重塑肠道菌群。
过去干预干眼，思路是"缺啥补啥"。
眼泪少了补人工泪液。
出现炎症则使用激素、环孢素等。
但肠-眼轴的发现，打开了干预的新思路。
眼睛的问题，可能可以从肠道去调。
而外囊泡作为"纳米快递"，
它携带的不只是 miRNA。
还有一套全身免疫重编程的信号。
小结
干眼症，是一场从眼表到全身的慢性免疫紊乱。
外囊泡技术的问世，正在把这种健康问题的干预方式扩写。
最让人兴奋的，是"肠-眼轴"的新角度。
眼干和肠道菌群，原来是同一场失衡的两端。
外囊泡除了抑制眼睛炎症，还能重塑肠道免疫。
不过，未来需要开展更多的研究，
探讨递送效率、量效关系等。
但医学的突破，往往就始于这样的小步探索。
干眼症的干预，正在进入一个全新的维度。
本期撰文：中山大学 浅蓝
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
